روش برخورد با نتایج خارج از محدوده در آزمایشگاه کنترل کیفیت (Out of specification)
تعاریف:
نتایج خارج از محدوده قابل قبول Out of specification:
در زمانی که نتایج بدست آمده از تست نتواند در محدوده از قبل تعیین شده برای نتایج تست قرارگیرد اصطلاحا OOS گفته می شود.
نتایج خارج از روال Out of Trend:
اگر در بررسی نتایج تست های پایداری نتایج بدست آمده از روال قابل انتظار خارج باشد اصطلاحا oot گفته می شود این تعریف در خصوص نتایج خارج از روال بدست آمده درمحصول در زمان تولید و یا نتایج خارج از روال بدست آمده از آنالیز محصول نیمه ساخته نیز می تواند بدست بیاید.
نتایج نامشخص و ناشناختهAtypical/Aberrant/ Anomalous result :
نتایجی از در محدوده قابل قبول قراردارند ولی نتایج مشکوک هستند و انتظار این نتایج برای آنالیز وجود ندارد را گوبند. مثلا مشاهده پیک مابجا در بررسی های کروماتوگرام یک نمونه.
مشخصه Specification:
مشخصات براساس تست های لازم برای آنالیز نمونه و نیز مرجع متدهای آنالیز مورد استفاده و محدوده های تعریف شده منطقی برای نتایج تعریف می گردد.
مشخصه زمان آزاد سازی Regulatory approved specification:
مشخصه در زمان آزاد سازی ماده اولیه و یا محصول تولید شده را می گویند.
محدوده قابل قبول Acceptance criteria :
محدودهای عددی و یا کیفی تعیین شده برای نتایج یک آنالیز یک ماده اولیه و یا محصول را می گویند.
مشخصه های داخلی internal specification:
محدوده داخلی تعریف شده بری نتایج آنالیز را گویند.
علت مشخص Assignable cause:
اگرعلت مشخصی برای یک مطالعه OOS و یا نتایج خارج از انتظار وجود داشته باشد را گویند.
علت نامشخص No assignable cause:
اگرعلت مشخصی برای یک مطالعه OOS و یا نتایج خارج از انتظار وجود نداشته باشد را گویند.
تست نامعتبر Invalidate test:
اگر نتایچ آنالیز یک نمونه در مطالعه OOS دارای علت مشخص باشد آن تست نامعتبر می باشد.
سطح هشدار در نتایج Warning level or Trend excursions:
اگر در دو یا تعداد بیشتری نمونه متوالی، یکی از مولفه های آنالیز یه سطح هشدار برسند باید در خصوص این موارد مطالعه جامعی انجام و اقدام عملیاتی برای اصلاح صورت گیرد.
فرضیه Hypothesis / Investigation testing:
اگر تستی برای بررسی و یا تایید یک تاثیرعامل و یا عواملی در مطالعه ریشه یابی (Root cause) صورت گیرد را گویند.
تست مجدد Retest:
در صورتی که نیاز به تست مجدد نمونه اصلی وجود داشته باشد این تعریف صورت می گیرد اگر نمونه اصلی وجود نداشته باشد لازم است که نمونه جدی تهیه و تست مجدد برروی نمونه جدید انجام شود.
نمونه مجدد Resample:
نمونه مجدد برداشته شده از ظرف اصلی اولیه را می گویند. تکرار نمونه برداری براساس بررسی و مطالعه نتایج آنالیز به وجود می آید.
روش کار:
در زمان برخورد با نتایج خارج از محدوده (out of specification) و یا مواردی که تغییرات شدید نتایج نسبت به نتایج قابل انتظار از نتیجه تست وجود دارد (out of trend) از این دستورالعمل براساس فلو دیاگرام ذیل باید استفاده نمود.
لازم به ذکر است که فاز ها و مراحل برترتیب باید انجام گیرد و گزارش نتایج در فرم تعریف شده آورده شود.
استفاده از این روش در زمان برخورد با موارد ذیل الزامی است و باید براساس روال تعریف شده ذیل انجام گیرد:
1- در خصوص نتایج بدست آمده از محصول که بر آزاد سازی آن محصول تاثیر دارد.
2- درخصوص نتایج آنالیز بدست آمده از ماده اولیه اصلی و یا جانبی که برآزاد سازی آن ماده اولیه تاثیر دارد.
3- در بررسی نتایج آنالیز مطالعات پایداری (تسریع شده و یا دراز مدت)
4- در کنترل نتایج آنالیز محصول نیمه ساخته
5- در خصوص محصولات تایید شده و ریلیز شده قبلی که در زمان بررسی نتایج مشکوک یک بچ محصول تولیدی جدید به عنوان محصول دارویی رفرانس تعریف می گردند.
باید دقت شود که کلیه تمامی محلول ، استاندارد ها و نیز reagent های ساخته شده و استفاده شده تا زمان اتمام مطالعه OOS باید حفظ شود.
اگر در خصوص برخی تست های تعریف شده در فارماکوپه مانند تست حلالیت و یا تست یکنواختی محتوا نتایج در در مرحله S2 ویا S3 قرار گرفت و یا در تست یکنواختی نتایج در مرحله L2 و یا L3 قرار گرفت و سابقه قبلی تولیدی این محصول نشان دهنده قرار گفتن نتایج در S1 و L1 باشد باید مطالعه و بررسی براساس دستورالعمل OOS برای این نتایج انجام گیرد.
در زمانی که نتایج تست های کنترل حین تولید هنوز قطعی نشده است و شرایط تولیدی برای گرفتن نتایج پایداری نشده است انجام مطالعه OOS توصیه نمی شود. مانند تنظیم Ph در ساخت نیمه جامدات و یا محلول ها.
در زمانی که آنالیست به یک نتیجه OOS برخورد کند لازم است که ابتدا به سرپرست آزمایشگاه اطلاع دهد و سپس به بررسی میزکار بدون هیچ گونه دستکاری و تغییری مبادرت نماید. در ابتدا در فاز بررسی 1a ارتباط مشخص و واضح بین نتایج خارج از محدودهه باخطا آنالیست و با شرایط خارجی تست بررسی باید گردد. این بررسی در میز کار آنالیست و با محلول های نمونه ، استاندارد و reagent های تهیه شده و بررسی اطلاعات خام شامل ورک شیت ها و نیز محاسبات انجام باید گیرد. اگر هر کدام از عوامل اولیه به طور مشخص با نتیجه بدست آمده ارتباط داشته باشد باید نتیجه تست نامعتبر اعلام شود و تکرار تست و گزارش آنالیزاولیه در فرم OOS صورت گیرد.
در بررسی OOS واحد میکروبی بررسی ابتدایی زمانی صورت می گیرد که تست تمام شده و چند روز از اتمام تست گذشته است و بررسی در زمان شمارش و بررسی کلنی ها صورت خواهد گرفت ؛ در این موارد مراجعه به ورک شیت ها و لاگ بوک های مرتبط می تواند ارتباط بین نتایج OOS با تست و آنالیست را نشان دهد.
در این مرحله نیازی به ادامه بررسی و بررسی بیشتری نمی باشد. (فلودیاگرام 2)
از عوامل مشخصی که می تواند در OOS بدست آمده به طور مشخص دخالت داشته باشد باید به موارد ذیل اشاره کرد:
1- اشتباه در محاسبه Calculation error
2- اشکالاتی در برق و سایر منابع انرژی Power outage
3- خرابی دستگاه Equipment failure
4- خطا در اجرای تست Testing error
5- تنظیمات اشتباه در دستگاه های آزمایشگاهی Incorrect instrument parameters
اگر ارتباط مشخصی بین خطای آنالیست و یا خطای آزمایشگاهی با نتایج آنالیز بدست نیامد باید مطالعه در فاز1b انجام شود. فلودیاگرام 2 عملیات تعریف شده برای فاز 1a را نشان می دهد.
این مرحله بررسی باید توسط آنالیست و سرپرست آزمایشگاه انجام شود و مورد اشکال به اطلاع مدیر آزمایشگاه برسد همچنین تمامی مراحل و بررسی باید در فرم شماره ؟؟؟؟؟؟؟؟؟ ثبت و ارایه گردد.
در بررسی های OOS میکروبی در این مرحله باید تمامی موارد مرتبط با تست نگهداری و بررسی گردد تمامی reagent ها و محیط های کشت و نیز پلیت های کنترل محیطی و محلول های رقیق شده، آمپول ها و ویال ها محصول و تمامی اطلاعات دمایی دستگاه ها و محیط باید تا پایان ارایه نتیجه آنالیز نگهداری و در بررسی OOS در نظر گرفته شود.
همجنین سرپرست آزمایشگاه باید در این مرحله بررسی دستگاه ها و نیز دیتا های مرتبط با OOS را محدود نماید و بر محدوده مشخصی از دیتا و دستگاه های مرتبط تمرکز نماید.
در این مرحله برمبنای بررسی صورت گرفته و فرض عوامل محتمل مداخله گر،بررسی و تست طراحی شود. به عنوان مثال تست مجدد از نمونه موجود که تست اولیه برآن صورت گرفته است باید انجام شود و همچنین باید از استاندارد استوک موجود مجدد استاندارد سازی و تست صورت گیرد در این مقطع نباید استاندارد استوک مجددا تهیه شود.
دراین بررسی چک لیست در نظر گرفته شده در این مرحله باید حداکثر عوامل مفروض را بررسی و ارتباط این عوامل فرضی مداخله گردر OOS مشخص گردد. این عوامل می تواندشامل بررسی موارد ذیل باشد.
1- بررسی به روز بودن متدآنالیز و دفعات استفاده از این متد
2- بررسی فارماکوپه ای بودن و یا داخلی بودن متد و اینکه آیا verification و validation برای متد وجود دارد؟
3- کنترل لیبل نمونه و اطمینان از صحیح و سالم بودن نمونه برداشته و تست شده
4- کنترل شرایط زمان نمونه برداری و انتقال نمونه براساس اطلاعات درج شده
5- بررسی زمان نگهداری نمونه
6- بررسی انجام صحیح نمونه برداری براساس دستورالعمل
7- بررسی احتمال آلوده شدن نمونه در زمان نمونه برداری و تست با سایر مواد و یا عوامل محیطی
8- بررسی کالیبره بودن تمامی تجهیزات مرتبطبا تست در زمان انجام تست
9- بررسی کامل لاگ بوک دستگاه های آنالیز
10- بررسی استاندارد مورد استفاده در تست از نظر سلامت و تاریخ و شرایط فیزیکی
11- بررسی فاکتورهای تناسب سیستم در متد آنالیز و نتایج بدست آمده
12- بررسی تمیز بودن شیشه آلات مورد استفاده
13- بررسی استفاده از ظروف حجمی مناسب و متناسب با تست
14- بررسی Specification به کار رفته
15- بررسی مدیا تهیه شده و یا reagent تهیه شده براساس دستورالعمل
16- بررسی مدیا و یا reagent از نظر تاریخ انقضا و نیز شرایط و مشخصات فیزیکی
17- بررسی محدوده قابل قبول
18- بررسی سطح آموزش و دفعات انجام تست آنالیست
19- بررسی میزان آشنایی آنالیست با تست انجام شده
20- بررسی اطلاعات خام مانند کروماتوگرام ها و طیف های uv
21- بررسی سایر تست های ماده مورد نظر تست و ارتباط بین نتایج تست با سایر نتایج نمونه
1- بررسی نتایج سایر بچ های تولید محصول مورد نظر که در یک زمان آنالیز شده اند.
2- بررسی سایر OOS مرتبط با سایر بچ های محصول و یا ماده اولیه مورد نظر
علاوه بر موارد مرتیط فوث در نتایج میکروبی می توان موارد ذیل را بررسی کرد:
1- آیا تست در شرایط ایزو مناسب انجام شده است؟
2- آیا محیط کشت مشکلی در شرایط فیزیکی ندارد و یکپارچه است؟
3- آیا آلودگی در زمان انجام تست در سایر نمونه های همزمان با تست و نمونه های کنترل دیده شده است؟
4- آیا نتایج کنترل مثبت و منفی رضایت بخش است؟
5- آیا محیط کشت و reagent مناسب و تعریف شده در دستورالعمل استفاده شده است؟
6- آیا نمونه یکپارچه است و مشکلی در بسته بندی نهایی نداریم؟
7- آیا شرایط نگهداری نمونه صحیح بوده است؟
8- آیا نمونه در طول مدت زمان مناسبی نگهداری شده است؟
9- آیا محیط کشت و یا reagent در شرایط مناسبی نگهداری شده است؟
10- آیا شرایط تکوباسیون از نظر دستگاهی و محیطی مناسب بوده است؟
11- از نمونه و سایر موارد مرتبط در زمان بررسیو شمارش باید عکس گرفته و مستند گردد.
در صورتی که ارتباطی بین عوامل آزمایشگاهی موثر بر OOS بدست آمد باید تست با نمونه موجود و تغییرات و اصلاح اشکال یافت شده انجام و گزارش گردد همچنین کلیه بررسی و مطالعه صورت گرفته در این مرحله باید در فرم های OOS تکمیل و مستند گردد. نحوه برخورد و تقشه راه در این مرحله در فلودیاگرام 3 تعریف شده است.
در صورتی که ارتباط مشخصی ار عوامل موثرآزمایشگاهی با OOS پیدا نشد باید بررسی و مطالعه OOS در فاز 2 صورت گیرد و بررسی جامع تری شروع گردد.
در این مرحله باید ابتدا شرایط تولیدی محصول مورد نظر بررسی و براساس ریسک های محتمل تولیدی برای بروز اشکال در محصول و اخذ نتایج OOS بررسی جامعی صورت گیرد. این بررسی باید قبل از هرگونه تست جدیدی انجام و مستند شود.
برای انجام تکرار تست و یا تکرار نمونه برداری لازم است که از آنالیست دیگری که سابقه کافی و آشنایی لازم را برای این تست دارد استفاده شود.
اگر نتایج تست توسط آنالیز دوم بتواند اثبات نماید که اشتباه کار آنالیست اول یاعث OOS شده است باید کلیه تست هایی که این آنالیست با این متد انجام داده اند باید بررسی و مرور شود.
به طور کلی در بررسی در این مرحله لازم است که کلیه اقدامات صورت گرفته قبلی در فاز 1a و 1b به صورت کامل مستند و ثبت شده باشد ، برای بررسی و مستند سازی باید موارد ذیل در گزارشات آورده شده باشد:
1- براساس ریشه یابی (Root cause) و بررسی علل به وجود آمدن OOS تست های متناسبی طراحی و پیشنهاد شده باشد.
2- کدام یک از نمونه ها تست شده است و کدام نمونه باید تست شود.
3- روش آنالیز و تست به طور کامل اجرا شده است؟
4- اطلاعات چکونه ارزیابی می شود؟
نکته مهم در بررسی OOS این مورد است که نباید نتایج بدست آمده از تست های مطالعاتی، جایگزین نتایج اولیه گردد و تست های که برای بررسی طراحی می شود برای تایید و یا رد نتایج اصلی اولیه می باشد.
اگر علت مشخصی در برای ریشه یابی OOS در تولید و یا در آزمایشگاه مشاهده نگردید ، باید تست مجدد نمونه اصلی در برنامه قرار گیرد. دقت شود که در این مرحله باید تست مجدد از نمونه اصلی صورت گیرد.
برای تست مجدد باید موارد ذیل مورد نظر قرار گیرد:
1- این تست برروی نمونه اصلی انجام شود و به هیچ عنوان در این مرحله نمونه جدید مد نظر نباشد.
2- اگر مقدار نمونه برای تست مجدد کامل کافی نباشد در خصوص تکرار نمونه برداری باید بحث شود و در صورت تشخیص مدیر کنترل کیفیت و تضمین کیفیت تکرار نمونه باشد باید تست مجدد برروی نمونه جدید انجام و به طور کامل گزارش شود.
3- تصمیم گیری برای انجام تست مجدد باید براساس قضاوت علمی صورت گیرد و برنامه تست باید قبل از اجرا تایید گردد (توسط مدیر کنترل کیفیت)
4- تعداد حداقل ری تست برای نتیجه گیری در خصوص نتایج بدست آمده براساس یک قضاوت علمی باید باشد در این مورد باید دو فاکتور RSD نتایج و تکرار پذیری محاسبه و گزارش گردد. (پیشنهاد می شود براساس روش معتبرسازی روش آنالیز و جهت قسمت دقت Precision و صحت Accuracy از تعداد 5 یا 7 ری تست استفاده شود.)
5- توصیه می شود که ری تست توسط آنایست دیگری انجام شود و آنالیست دون باید مهارت کافی برای تست مورد نظر داشته باشد.
6- باید دقت شود که از نتایج باید میانگین گیری شود و اعتبار نتایج براساس میانگین نتایج آنالیز می باشد به هنوان متال متغیر بودن نتایج میکروبی با میانگین گیری قابل حل خواهد بود.
7- دقت شود که روش میانگین گیری برای نتایج در تمامی OOS ها کاربرد ندارد و در مواردی مانند OOS مرتبط با تست یکنواختی محتوا نباید میانگین نتایج معیار شود.
8- یکی از اشکالات گزارش میانگین این می تواند باشد که متغیربودن نتایج در آن قابل تشخیص نیست. برای رفع این مورد باید گزارش تک به تک نتایج ضمیمه گزارش OOS گردد همچنین باید SD و RSD نتایج نیز در گزارشات آورده شود.
